生物(wù)類似藥藥學(xué)研究的一般考慮

發布日期：2022-08-22 閱讀次數：11964 來源：中國(guó)醫(yī)藥報

摘要：

藥學(xué)研究是生物(wù)類似藥研發的第一步，也是關鍵的一步。生物(wù)類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了後續非臨床和臨床試驗的設計與規模。

與創新(xīn)生物(wù)藥研發的差異

生物(wù)類似藥與創新(xīn)生物(wù)藥研發存在以下差異。

風險不同

創新(xīn)生物(wù)藥的研發周期長(cháng)、投資大，且臨床試驗存在較大的失敗風險。由于原研參照藥的藥效、毒理(lǐ)以及臨床數據可(kě)供參考，生物(wù)類似藥研發的臨床風險相對較低，研發挑戰主要在于實現與原研參照藥的相似性。

化學(xué)、生産和控制的研發模式與難度不同

創新(xīn)藥的藥學(xué)研發過程是漸進和階段性的，相關質(zhì)量和工藝參數是基于産品開發過程中獲得的信息而逐步完善的。而生物(wù)類似藥的藥學(xué)參數是由參照藥确定的，其藥學(xué)研發采用(yòng)反向工程模式，除了需滿足生物(wù)藥研發的通用(yòng)要求外，還需将生物(wù)類似藥的理(lǐ)化特征、生物(wù)活性和免疫學(xué)特性以及安(ān)全有效性控制在與參照藥相似的範圍内，化學(xué)、制造與質(zhì)量控制的難度高于創新(xīn)藥研發。

藥學(xué)評價側重點不同

創新(xīn)藥在臨床試驗階段通常會發生工藝變更，藥學(xué)研究内容可(kě)按照臨床試驗進展情況分(fēn)階段進行，重點關注影響臨床用(yòng)藥“基本安(ān)全性”的藥學(xué)問題。而生物(wù)類似藥的藥學(xué)評價側重于候選藥與參照藥之間質(zhì)量比對研究的“相似性”，生物(wù)類似藥在開展臨床試驗前應基本确定生産工藝，并進行充分(fēn)的結構确證與質(zhì)量研究。

對臨床和非臨床試驗的指導意義不同

生物(wù)類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性決定了後續非臨床和臨床試驗的設計與規模，在藥學(xué)水平高度相似的前提下可(kě)減免後續非臨床和臨床試驗。而創新(xīn)藥必須經過充分(fēn)的臨床試驗評估。

主要技(jì )術要求和評價基本原則

現階段的生物(wù)技(jì )術藥物(wù)，是指以DNA重組技(jì )術為(wèi)核心研制的蛋白質(zhì)或核酸類藥物(wù)。蛋白質(zhì)類生物(wù)藥的制備工藝通常采用(yòng)動物(wù)細胞異源表達，其分(fēn)子量大、結構複雜、存在多(duō)種翻譯後修飾形式，具有顯著的微觀不均一性。以單抗為(wèi)例，其潛在的修飾位點所形成的變異體(tǐ)約有數億種，這些修飾變異體(tǐ)在宏觀上又表現為(wèi)分(fēn)子大小(xiǎo)、電(diàn)荷、糖譜等多(duō)種形式的差異。從某種意義上說，無論參照藥還是候選生物(wù)類似藥均為(wèi)“變異體(tǐ)的集合”，具體(tǐ)由其生産過程中産生的活性物(wù)質(zhì)的分(fēn)子組成來定義。由于生物(wù)藥固有的微觀不均一性和生産工藝的複雜性，生物(wù)類似藥與參照藥之間，必然存在着某種程度上的差異。實際上，對于參照藥産品本身，工藝參數的變化、産地和規模的變更也可(kě)能(néng)造成産品非關鍵質(zhì)量屬性的批間差異。工業界在生物(wù)類似藥研發過程中經常會問“生物(wù)類似藥究竟要相似到何種程度”，針對這個問題，各個國(guó)家和地區(qū)的藥品監管機構對生物(wù)類似藥藥學(xué)研發和評價進行了詳細規定。

作(zuò)為(wèi)在質(zhì)量、安(ān)全性和有效性方面與參照藥具有相似性的治療用(yòng)生物(wù)制品，生物(wù)類似藥的研發不僅需遵循生物(wù)藥研發的一般流程，還需兼顧與參照藥的相似性要求。根據我國(guó)藥品監管部門于2015年發布的《生物(wù)類似藥研發與評價技(jì )術指導原則（試行）》，生物(wù)類似藥研發需要以比對試驗研究證明其與參照藥的相似性為(wèi)基礎，支持其安(ān)全、有效和質(zhì)量可(kě)控。每一階段的比對試驗研究都應與參照藥同時進行，并設立相似的評價方法和标準。藥學(xué)比對試驗研究中應選擇足夠的代表性批次進行，并盡可(kě)能(néng)使用(yòng)與參照藥一緻的、靈敏的、先進的分(fēn)析技(jì )術和方法，檢測候選生物(wù)類似藥與原研藥之間可(kě)能(néng)存在的差異。生物(wù)類似藥藥學(xué)研究的主要技(jì )術要求和評價基本原則包括：

生物(wù)類似藥候選藥物(wù)的氨基酸序列原則上應與參照藥相同

由于參照藥氨基酸序列披露的信息有限以及分(fēn)析方法有限，曾出現過候選生物(wù)類似藥與參照藥的氨基酸序列不一緻的情況。在生物(wù)類似藥研發早期，除了調研專利文(wén)獻外，還應采用(yòng)互補的技(jì )術手段對參照藥的氨基酸序列進行表征和确認。在無法獲得參照藥氨基酸序列信息的情況下，可(kě)以考慮開展測序分(fēn)析實驗。

生物(wù)類似藥的理(lǐ)化性質(zhì)和生物(wù)活性需與參照藥相似，任何觀察到的差異都必須充分(fēn)證明不會影響藥物(wù)的臨床療效和安(ān)全性

因為(wèi)生物(wù)藥固有的微觀不均一性，不同批次生産的參照藥以及生物(wù)類似藥和參照藥之間都不可(kě)能(néng)做到完全一緻，或多(duō)或少會存在某些質(zhì)量屬性的波動或差異。根據可(kě)比性、相似性指導原則的要求，需要證明這些質(zhì)量屬性的波動或差異不會影響藥物(wù)的臨床療效和安(ān)全性。

生物(wù)類似藥産品中允許使用(yòng)與參照藥不同的輔料，但需證明包含的雜質(zhì)和輔料都不會引起藥效和安(ān)全性問題

我國(guó)藥品監管部門的生物(wù)類似藥評價指導原則要求進行處方篩選研究，并應盡可(kě)能(néng)與參照藥一緻，對不一緻的情況應有充足的理(lǐ)由。作(zuò)為(wèi)專利布局的一部分(fēn)，參照藥廠家通常會為(wèi)其制劑申請專利。為(wèi)了規避專利，生物(wù)類似藥廠家通常會使用(yòng)不同的處方組成。和化學(xué)藥不同，生物(wù)藥對環境非常敏感，輔料和初級包裝(zhuāng)的變化均有可(kě)能(néng)影響産品的穩定性，在選用(yòng)與參照藥不同的制劑處方時須詳細評估相關影響。

對于生物(wù)類似藥藥學(xué)研究指南，我國(guó)和其他(tā)國(guó)家（地區(qū)）藥監機構遵循相似的原則和技(jì )術要求，但在操作(zuò)細則上存在差異

我國(guó)藥品監管部門、歐洲藥品管理(lǐ)局和美國(guó)食品藥品管理(lǐ)局指導的生物(wù)類似藥藥學(xué)研發都遵循“頭對頭”比對研究原則和逐步遞進的研發次序，有着相似的技(jì )術要求。但在操作(zuò)細節上，如參照藥批次的選擇、參照藥的儲存條件、分(fēn)析方法的選擇标準以及相似性評價方法上存在差異。

我國(guó)藥品監管法規框架下的藥學(xué)相似性評價需依照的原則和流程：采用(yòng)“頭對頭”的比對和逐步遞進的原則證明與參照藥全面相似

比對原則：将生物(wù)類似藥與參照藥進行“頭對頭”的質(zhì)量屬性比對分(fēn)析，以證明生物(wù)類似藥與參照藥的相似性，支持其安(ān)全、有效和質(zhì)量可(kě)控。

一緻性原則：采用(yòng)工藝确定後生産的生物(wù)類似藥與相同産地來源的參照藥進行比對。采用(yòng)與參照藥所用(yòng)一緻的或更靈敏、先進、适用(yòng)、可(kě)靠的方法。

逐步遞進原則：生物(wù)類似藥的研發可(kě)采用(yòng)逐步遞進的次序，分(fēn)階段證明其與參照藥的相似性，總體(tǐ)上遵循從藥學(xué)、非臨床到臨床的順序遞進原則。在藥學(xué)研究中，應在生物(wù)類似藥與參照藥氨基酸序列一緻的基礎上，開展其他(tā)理(lǐ)化屬性、純度、雜質(zhì)直至功能(néng)的比對研究。前一階段存在差異或不确定因素的，後續應選擇敏感的技(jì )術方法有針對性地設計比對試驗，仔細評估其是否會影響産品的安(ān)全性及有效性。如理(lǐ)化分(fēn)析中發現的翻譯後修飾異質(zhì)體(tǐ)差異，可(kě)進一步通過生物(wù)功能(néng)實驗評估其對安(ān)全性和有效性的影響。

全面分(fēn)析相似評價原則：選用(yòng)正交、敏感的分(fēn)析方法對産品的質(zhì)量屬性展開全面分(fēn)析，并根據設立的相似性評價方法判定生物(wù)類似藥與參照藥的藥學(xué)相似性。

确認生物(wù)類似藥與參照藥藥學(xué)水平相似性且生物(wù)類似藥包含的雜質(zhì)和輔料都不會引起藥效和安(ān)全性問題的情況下，可(kě)以減免非臨床動物(wù)實驗和臨床試驗。