基于質(zhì)量源于設計路線(xiàn)的生物(wù)類似藥質(zhì)量研究

發布日期：2022-09-01 閱讀次數：13240 來源：中國(guó)醫(yī)藥報

摘要：

質(zhì)量源于設計（QbD）是一套系統的、基于充分(fēn)的科(kē)學(xué)知識和質(zhì)量風險管理(lǐ)的現代化産品研發方法；從預先确定的目标出發，強調對産品和工藝的理(lǐ)解以及工藝控制。其核心理(lǐ)念在于“産品的質(zhì)量不是檢驗出來的，而是通過科(kē)學(xué)合理(lǐ)的設計得以實現”，貫穿産品的整個生命周期。

QbD的質(zhì)量研究路線(xiàn)

與傳統的“質(zhì)量源于生産”和“質(zhì)量源于檢驗”的理(lǐ)念不同，QbD将質(zhì)量管理(lǐ)從基于下遊檢測的偏差糾正模式轉變成從源頭開始的主動設計模式，在簡化開發過程的同時，保障産品的質(zhì)量，降低安(ān)全性風險。QbD的理(lǐ)念最早被廣泛應用(yòng)于汽車(chē)行業。2004年，美國(guó)食品藥品管理(lǐ)局（FDA）将QbD理(lǐ)念納入《以風險為(wèi)基礎的21世紀cGMP》，QbD理(lǐ)念的應用(yòng)正式擴展至藥品領域。國(guó)際人用(yòng)藥品注冊技(jì )術協調會（ICH）也相繼出台了相關指導文(wén)件，ICH Q8、Q9、Q10和Q11等指導原則進一步為(wèi)QbD的實施提供了理(lǐ)論基礎。近年來，QbD理(lǐ)念陸續應用(yòng)到新(xīn)藥研發的化學(xué)、制造和控制中，QbD的理(lǐ)念已逐漸成為(wèi)制藥界共識。QbD的藥品研發策略基于對藥品質(zhì)量和生産工藝的理(lǐ)解，通過風險評估确定關鍵質(zhì)量屬性（CQA）、關鍵工藝參數（CPP）和關鍵物(wù)料屬性（CMA），并将這些關鍵參數控制在設計空間内以保障藥品的質(zhì)量，使得企業在生産過程中更具有靈活性。羅氏公司基于QbD理(lǐ)念開發的兩種治療性重組單克隆抗體(tǐ)産品（奧濱尤妥珠單抗和阿特珠單抗）已在美國(guó)批準上市。

QbD的質(zhì)量研究路線(xiàn)基于對藥品質(zhì)量的深入理(lǐ)解，通過風險評估前瞻性識别和控制藥物(wù)開發過程中可(kě)能(néng)發生的質(zhì)量問題，減少由于不合理(lǐ)設計導緻的風險。根據前期研發經驗，生物(wù)類似藥比化學(xué)仿制藥存在更高的臨床風險，運用(yòng)QbD概念，特别是應用(yòng)風險評估，能(néng)夠更完善地保障患者用(yòng)藥安(ān)全。由于目标産品質(zhì)量概況（QTPP）和CQA等參數已被參照藥定義，生物(wù)類似藥的QbD開發流程更為(wèi)簡單高效。生物(wù)類似藥的QbD質(zhì)量研究流程為(wèi)：從對多(duō)批次參照藥的全面表征分(fēn)析開始，首先确立藥物(wù)開發的質(zhì)量目标即QTPP；随後，根據QTPP列表并結合參照藥分(fēn)子結構确定藥品的質(zhì)量屬性；接下來，通過深入研究藥品結構與功能(néng)之間的關系和科(kē)學(xué)的風險評估對各質(zhì)量屬性進行評級，并确定影響藥品質(zhì)量的CQA；最後，針對各質(zhì)量屬性的關鍵性采用(yòng)适合的評價方法進行相似性評估，并逐步完善質(zhì)量标準、進行質(zhì)量控制。QbD策略有助于建立穩健的質(zhì)量控制方案，進而保證生物(wù)類似藥産品生命周期中的可(kě)比性以及與參照藥的相似性。

目标産品質(zhì)量概況

QbD作(zuò)為(wèi)目标導向性的藥品開發策略，從制定目标開始，需要首先建立目标産品概況（TPP）。TPP是用(yòng)産品标簽概念對藥物(wù)開發過程的摘要性總結，其目的是促進申報者與監管方之間的相互交流，最大限度地提高藥物(wù)開發效率。一般來說，TPP包含藥品标簽中的關鍵部分(fēn)，如分(fēn)子屬性、劑型和劑量、臨床試驗設計以及産品相關描述等要素。TPP是藥物(wù)開發的終極規劃，後續産品的開發設計均以TPP為(wèi)目标展開。

QTPP是TPP中藥品質(zhì)量要素的自然延伸，是構成QbD的基本要素之一。ICH Q8指南将QTPP描述為(wèi)：理(lǐ)論上可(kě)以達到的并将藥品的安(ān)全性和有效性考慮在内的關于藥品質(zhì)量特性的前瞻性概述。作(zuò)為(wèi)藥品開發的“技(jì )術藍圖”，QTPP中描述的所有質(zhì)量特性都被實現時才能(néng)持續提供标簽中承諾的治療效果，确保藥品的安(ān)全性和有效性。根據ICH Q8 R2的要求，QTPP包括：臨床用(yòng)途、給藥途徑、劑型、傳遞系統，劑量規格，藥品容器和密封系統，藥物(wù)有效成分(fēn)的釋放或傳遞以及影響藥代動力學(xué)的屬性（溶出度、氣動性能(néng)等），藥品在有效期内的生産質(zhì)量标準（無菌、穩定性和藥物(wù)釋放等）。基于QbD路線(xiàn)的生物(wù)類似藥質(zhì)量研究建立在對參照藥産品充分(fēn)了解的前提下。生物(wù)類似藥的TPP和QTPP可(kě)以借鑒參照藥的公開信息，包括藥品說明書、質(zhì)檢證書、監管機構的評估報告以及文(wén)獻資料等。此外，應盡可(kě)能(néng)收集跨越貨架期的多(duō)批次參照藥，進行全面分(fēn)析表征和質(zhì)量研究，以輔助确定生物(wù)類似藥的QTPP。建立QTPP時，除了列出每個屬性的預定義目标外，還應給出目标設定的相應依據。對于生物(wù)類似藥而言，大多(duō)數目标設定應當與參照藥一緻。

生物(wù)藥的質(zhì)量屬性

生物(wù)藥的複雜性可(kě)以用(yòng)其物(wù)理(lǐ)、化學(xué)、生物(wù)或微生物(wù)特性來描述，定義藥品質(zhì)量的這些特性被稱為(wèi)質(zhì)量屬性。生物(wù)藥的質(zhì)量屬性易受細胞内生命過程和産品生産工藝的影響。例如，翻譯後修飾（糖基化、氧化、脫酰胺）變異體(tǐ)是治療性蛋白類藥物(wù)常見的質(zhì)量屬性，受胞内生物(wù)酶的影響，即使完全相同的細胞系生産的蛋白質(zhì)之間也會存在翻譯後修飾程度上的細微差異。此外，生産工藝環境如溫度、光照等差異都會導緻蛋白質(zhì)修飾的異質(zhì)性。因此，生物(wù)藥本質(zhì)上是異質(zhì)的，它是具有不同電(diàn)荷、分(fēn)子大小(xiǎo)或修飾（如糖基化、氧化、脫酰胺）等的分(fēn)子變異體(tǐ)的集合。

在藥品研發過程中，一般可(kě)以将産品的質(zhì)量屬性分(fēn)為(wèi)産品相關變異體(tǐ)、工藝相關雜質(zhì)、基本理(lǐ)化特性、原料以及浸出物(wù)和可(kě)提取物(wù)幾類。蛋白藥物(wù)的産品相關變異體(tǐ)主要包括聚體(tǐ)、碎片以及其他(tā)修飾（如糖基化、脫酰胺、氧化等），這些變異體(tǐ)進一步造成産品在分(fēn)子大小(xiǎo)、電(diàn)荷分(fēn)布等方面的宏觀差異。産品相關變異體(tǐ)可(kě)能(néng)影響藥物(wù)的活性、藥代動力學(xué)特征和安(ān)全性，是評價産品質(zhì)量的重要指标。工藝相關雜質(zhì)是來自生産過程的雜質(zhì)，主要由細胞基質(zhì)（如宿主細胞DNA、宿主細胞蛋白）、細胞培養基（如抗生素）或下遊工藝（如蛋白A）引入，這些雜質(zhì)可(kě)能(néng)影響産品的安(ān)全性。在明确了産品質(zhì)量屬性後，針對每個質(zhì)量屬性應盡可(kě)能(néng)使用(yòng)先進、原理(lǐ)互補的分(fēn)析方法進行表征分(fēn)析。對産品的質(zhì)量屬性表征越全面，越有助于生物(wù)類似藥的質(zhì)量研究和控制。

生物(wù)藥結構複雜，具有許多(duō)質(zhì)量屬性，詳細研究和監控每個質(zhì)量屬性是不可(kě)行的，但其中一部分(fēn)質(zhì)量屬性對産品的質(zhì)量、安(ān)全性和有效性有較大影響，必須處在适當的限度、範圍内才能(néng)确保預期的産品質(zhì)量，這些質(zhì)量屬性被稱為(wèi)CQA。生物(wù)類似藥的相似性評估需要證明生物(wù)類似藥在質(zhì)量、安(ān)全性和有效性方面與參照藥之間沒有臨床意義上的差異。由于生物(wù)藥固有的微觀不均一性和生産工藝的複雜性，生物(wù)類似藥往往難以保證完全複制參照藥所有的質(zhì)量屬性，但應确保生物(wù)類似藥的CQA與參照藥高度相似并保持在指定的範圍内，以實現預定義的QTPP。因此，在生物(wù)類似藥的研發階段即應依據參照藥的質(zhì)量屬性和風險評估結果明确CQA，以确保那些對藥品質(zhì)量有影響的特性得以研究和控制。