生物(wù)類似藥的專利問題

發布日期：2022-08-16 閱讀次數：11783 來源：中國(guó)醫(yī)藥報

摘要：

目前，生物(wù)藥正處于高速發展期。隻有當原研藥沒有獲得專利、原研藥專利過期或者能(néng)夠證明原研藥專利不可(kě)執行、無效或不會被侵犯時，制造商才會開發生物(wù)類似藥。而相當一部分(fēn)生物(wù)藥将在未來幾年裏失去在歐美的關鍵專利保護。因此，生物(wù)類似藥必将成為(wèi)各生産商研究的熱門領域。

藥物(wù)研發是一個高風險、高投入的過程。既要鼓勵生産商加大新(xīn)藥研發投入以促進更多(duō)、更好的新(xīn)藥進入市場，又要推動良性競争以防止藥品價格過高。這就需要各個國(guó)家和地區(qū)政府部門平衡好原研藥和仿制藥的市場地位，保證患者能(néng)夠用(yòng)上價格合理(lǐ)的好藥。

專利權

專利具有排他(tā)性，非經專利權人本人同意，任何單位或者個人均不得利用(yòng)該專利發明創造，否則即構成對專利權的侵犯。專利保護期限為(wèi)20年，時間一般是從向專利部門提交專利申請的日期開始算起。但制藥公司會利用(yòng)知識産權條例中一些有利條款，盡量延長(cháng)壟斷權，并在藥物(wù)研發的不同階段，根據研發進展和專利保護策略，制定不同的專利申請策略，不斷申請新(xīn)的專利，最終形成“專利族”。小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的核心專利一般是化合物(wù)專利，後續随着研發的進展，一些外圍專利，包括晶型、活性化合物(wù)鹽、酯、異構體(tǐ)、水或溶劑化物(wù)專利開始形成。到了臨床試驗階段，随着研究的深入和試驗數據的積累，可(kě)以開始申請組合物(wù)專利、制劑專利、工藝專利及用(yòng)途專利等。藥品上市後，為(wèi)了進一步擴大專利的獨占權、延長(cháng)新(xīn)藥的生命周期，還可(kě)以申請新(xīn)組合物(wù)專利、新(xīn)劑型專利以及新(xīn)用(yòng)途專利等。

生物(wù)藥結構要比小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)複雜得多(duō)，而且生産過程常常涉及活的生物(wù)體(tǐ)（如微生物(wù)、細胞、動植物(wù)體(tǐ)等），導緻最終産品與生産工藝方法之間存在錯綜複雜的聯系。小(xiǎo)分(fēn)子藥物(wù)的化合物(wù)專利是核心專利，仿制藥廠家想要繞開化合物(wù)專利是很(hěn)困難的。而對于生物(wù)藥來說，生物(wù)類似藥和原研藥比較的是“相似性”，在某些情況下，生物(wù)類似藥與原研藥的結構可(kě)能(néng)并不完全相同，但可(kě)以獲得相同或相似的生物(wù)活性，這樣就可(kě)以繞過類似小(xiǎo)分(fēn)子原研藥的化合物(wù)專利這樣的核心專利。因此，生物(wù)創新(xīn)藥企業會更加重視專利布局，經常采用(yòng)保護範圍寬窄不一的多(duō)件專利來保護同一個藥品活性成分(fēn)的結構，如核酸序列、表達載體(tǐ)、宿主細胞、生産及純化方法、制劑、耗材、針對不同适應症的産品用(yòng)途等。這種情況下，生物(wù)藥可(kě)能(néng)擁有幾十個專利，從而提高了生物(wù)類似藥企業專利挑戰的難度，使專利保護期盡可(kě)能(néng)延長(cháng)。

市場獨占期

美國(guó)政府對于藥品的保護，除了由專利局給予專利保護外，還依據1984年頒布的《藥品價格競争與專利期補償法》，由美國(guó)食品藥品管理(lǐ)局（FDA）給予市場獨占期的保護。專利保護是一種相對保護，存在被挑戰的可(kě)能(néng)，也就是說，如果挑戰成功，在原研藥專利保護期間，仿制藥仍可(kě)上市。而市場獨占期是一種絕對保護，通過在保護期采取“不受理(lǐ)”或“不批準”仿制藥申請的行政措施，設置了仿制藥上市準入門檻，以保證創新(xīn)藥絕對市場獨占狀态。市場獨占期從藥物(wù)批準上市之日起算，可(kě)彌補新(xīn)藥在FDA審批時損失的時間，也可(kě)以平衡創新(xīn)藥企業和仿制藥企業之間的利益，在延長(cháng)創新(xīn)藥市場銷售時間的同時，鼓勵仿制藥企業盡早進行研發。根據《藥品價格競争與專利期補償法》，新(xīn)化學(xué)實體(tǐ)、補充的新(xīn)藥申請和仿制藥都可(kě)享受不同期限的市場獨占權。另外，兒童用(yòng)藥和孤兒藥也可(kě)以獲得不同期限的市場獨占權。

專利舞蹈

《生物(wù)制品價格競争與創新(xīn)法案》（BPCIA）制定了一套用(yòng)來解決原研藥企業與生物(wù)類似藥企業之間專利糾紛的制度。其規則非常複雜，包括了一連串要求生物(wù)類似藥企業與原研藥企業輪流執行的動作(zuò)，這樣一來一回，非常像兩個人在跳舞，所以被稱為(wèi)“專利舞蹈”。“專利舞蹈”大略可(kě)分(fēn)為(wèi)三個部分(fēn)，分(fēn)别是信息交換程序、專利範圍談判與訴訟、上市前通知。

根據BPCIA的規定，在原研生物(wù)藥獲準上市銷售的4年後，FDA才可(kě)以接受生物(wù)類似藥申請，然後就觸發了“專利舞蹈”程序。FDA受理(lǐ)生物(wù)類似藥上市申請後20天内，生物(wù)類似藥企業應向原研藥企業提供一份申請副本以披露相關信息。原研藥企業在收到副本60天後，應向生物(wù)類似藥生産企業提供一份被侵權專利清單和可(kě)許可(kě)專利清單。生物(wù)類似藥企業在收到專利清單60天後，應向原研藥企業說明原研專利無效、不可(kě)執行或不被侵犯，或者提供原研專利到期前不銷售該産品的聲明。原研藥企業可(kě)在收到聲明60天之内做出回應，表明是否接受生物(wù)類似藥企業的聲明及其原因。

在上述過程中，如果雙方達成共同确認的專利清單，雙方可(kě)根據該清單的内容進行第一階段的訴訟；如果無法達成一緻，雙方互換的清單中的一緻部分(fēn)就構成了共同确認的專利清單。此階段的訴訟并不影響FDA的上市審批。

下一步，生物(wù)類似藥企業應在不遲于藥品上市180天前，向原研藥企業發出其進入市場的意向通知。原研藥企業在收到上市通知之後，可(kě)以開始第二階段訴訟。訴訟内容可(kě)以包括雙方在第一階段中已經列出但沒有提起的訴訟，也可(kě)以包括原研藥企業後來再次取得的新(xīn)的專利。

前面提到，原研藥企業為(wèi)了盡可(kě)能(néng)延長(cháng)保護期，會申請多(duō)達幾十個專利，從而限制生物(wù)類似藥企業的進入。如果等到生物(wù)類似藥被批準上市後才提出專利訴訟，可(kě)能(néng)會影響生物(wù)類似藥的實際銷售時間。按照專利法的觀點（Bolar例外規則），在美國(guó)境内，隻有在未經專利權人許可(kě)的情況下制造、使用(yòng)、許諾銷售、銷售任何專利發明才構成侵權，為(wèi)向聯邦政府遞交注冊申請而實施的上述行為(wèi)不構成侵權。BPCIA規定的“專利舞蹈”使雙方在生物(wù)類似藥批準上市前就可(kě)以提起訴訟，加速了專利訴訟的進程，因而加快了生物(wù)類似藥上市的速度。另外，“專利舞蹈”實際上也給了生物(wù)類似藥企業一定的控制權，使其可(kě)以主動提出專利訴訟并控制第一階段的專利訴訟範圍和第二階段的專利訴訟時間。但是，如果生物(wù)類似藥企業選擇不遵守“專利舞蹈”程序，原研藥企業可(kě)以立即提出訴訟，而生物(wù)類似藥企業則不能(néng)提出專利訴訟。如此，生物(wù)類似藥企業也就不能(néng)控制專利訴訟的範圍和時間，從而失去了提起專利訴訟的主動權。

然而，這種“專利舞蹈”也成為(wèi)一些生物(wù)類似藥企業進入市場的障礙。“專利舞蹈”要求生物(wù)類似藥企業向競争對手披露潛在的敏感性制造信息，而生物(wù)類似藥企業可(kě)能(néng)不願這麽做，尤其是當他(tā)們在多(duō)個不同市場上存在競争的時候。由于這種舞蹈是在幕後進行的，原研藥企業可(kě)以采取各種措施來減慢“專利舞蹈”進程，從而推遲生物(wù)類似藥進入市場的時間。“專利舞蹈”是一種新(xīn)的程序，一些生物(wù)類似藥企業甯願跳過這一環節，直接提交産品的上市申請，并因此招緻專利訴訟，然後在公開法庭上“碰碰運氣”。