循證生物(wù)材料研究相關概念和方法介紹

發布日期：2022-08-17 閱讀次數：11689 來源：中國(guó)醫(yī)藥報

摘要：

生物(wù)材料研究于20世紀中期出現，如今已逐漸發展成為(wèi)一個涉及多(duō)學(xué)科(kē)、多(duō)功能(néng)的研究領域，包括但不限于材料學(xué)、化學(xué)、物(wù)理(lǐ)學(xué)、生物(wù)醫(yī)學(xué)、機械和臨床工程。進入21世紀，生物(wù)材料研究重點從“材料”轉移到“生物(wù)”。

生物(wù)材料研究的本質(zhì)和初衷是解答(dá)科(kē)學(xué)問題和滿足未被滿足的醫(yī)療和臨床需求。如何更好利用(yòng)生物(wù)材料文(wén)獻中的研究數據并将其轉化為(wèi)有助于解決具體(tǐ)問題的科(kē)學(xué)證據，如何将收集到的非臨床和臨床前研究數據更有效地用(yòng)于支持基于創新(xīn)生物(wù)材料技(jì )術的特定醫(yī)療器械或療法的臨床轉化，是當前急需解決的問題。

循證生物(wù)材料研究為(wèi)解決上述問題提供了一個可(kě)行方法。循證生物(wù)材料研究是指為(wèi)解答(dá)生物(wù)材料研究中的科(kē)學(xué)問題，采用(yòng)以系統評價為(wèi)代表的循證研究方法生成證據并評價證據質(zhì)量，從而為(wèi)生物(wù)材料研究、開發、應用(yòng)和轉化提供參考依據的研究。循證醫(yī)學(xué)對醫(yī)學(xué)實踐産生了巨大影響，循證生物(wù)材料研究有望有力推動生物(wù)材料領域研發和成果轉化。

生物(wù)材料研究和産品轉化特點

1986年，歐洲生物(wù)材料學(xué)會共識會議将生物(wù)材料定義為(wèi)“一種用(yòng)于醫(yī)療器械的無生命材料，其目的是與生命系統相互作(zuò)用(yòng)”。根據這一定義，生物(wù)材料主要用(yòng)于植（介）入醫(yī)療器械。2018年，國(guó)際生物(wù)材料定義共識會議将生物(wù)材料重新(xīn)定義為(wèi)“一種設計成特定形态，通過與生命系統相互作(zuò)用(yòng)，能(néng)夠直接影響治療或診斷進程的材料”。這一定義使生物(wù)材料的概念和應用(yòng)範圍從醫(yī)療器械擴展到醫(yī)療産品，不僅包括植（介）入醫(yī)療器械、體(tǐ)外診斷試劑和設備、組合産品，也包括藥物(wù)和生物(wù)制品。最初定義和更新(xīn)定義都強調生物(wù)材料的科(kē)學(xué)性（與生命系統相互作(zuò)用(yòng)）和應用(yòng)性（影響治療或診斷過程）。

生物(wù)材料科(kē)學(xué)的特點是多(duō)學(xué)科(kē)、多(duō)樣化以及需求驅動，其本質(zhì)是探究屬于生物(wù)材料範疇的各種材料的合成/加工-結構-性能(néng)之間的關系。因此，生物(wù)材料科(kē)學(xué)遵循材料科(kē)學(xué)的傳統研究方案，又超越材料科(kē)學(xué)，更關注生物(wù)/醫(yī)學(xué)相關問題。此外，臨床應用(yòng)及醫(yī)療産品的合理(lǐ)設計需求使生物(wù)材料還需要具備工程特性。生物(wù)材料工程使生物(wù)材料通過設計成為(wèi)具備特定功能(néng)的醫(yī)療産品，最終應用(yòng)于臨床。

對于生物(wù)材料技(jì )術和醫(yī)療産品之間的轉化研究，迫切需要科(kē)學(xué)證據來證明相關技(jì )術在目标人群中預期用(yòng)途方面的安(ān)全性和有效性。通過收集、篩選、評價和整合大量生物(wù)材料文(wén)獻和研究數據，并據此提出科(kē)學(xué)證據，有助于評估生物(wù)材料醫(yī)療産品安(ān)全性。

生物(wù)材料研究的科(kē)學(xué)本質(zhì)決定開發新(xīn)型生物(wù)材料是該領域研究的重要部分(fēn)，而新(xīn)型生物(wù)材料性能(néng)也需要經過實驗驗證。組織、選擇、評估和整合具有相同預期功能(néng)的已開發材料的相關研究數據并生成證據，進一步評估證據質(zhì)量，有助于論證新(xīn)型生物(wù)材料研究設計的可(kě)行性和有效性。

當前，生物(wù)材料研究需要一種新(xīn)方法體(tǐ)系，即從個體(tǐ)研究産生的數據中尋找科(kē)學(xué)證據，用(yòng)來解決特定科(kē)學(xué)問題。

循證醫(yī)學(xué)起源和循證方法

循證醫(yī)學(xué)對推動醫(yī)療領域研究發展起到了巨大作(zuò)用(yòng)，循證研究方法在生物(wù)材料領域同樣具有重要價值。

20世紀80年代，國(guó)際臨床流行病學(xué)不斷發展完善，醫(yī)學(xué)科(kē)研方法趨于成熟，大量臨床研究證據被公布，并逐漸被用(yòng)于指導醫(yī)學(xué)實踐。一批活躍在臨床醫(yī)學(xué)和臨床流行病學(xué)領域的國(guó)際學(xué)者提出基于證據的臨床實踐的重要性，開始思考如何系統地總結、評價和傳播證據，将其用(yòng)于指導醫(yī)學(xué)實踐。1990年，加拿(ná)大麥克馬斯特大學(xué)學(xué)者将嚴格評價後的文(wén)獻知識用(yòng)于幫助醫(yī)生作(zuò)出臨床決策，産生了有别于傳統臨床決策模式的新(xīn)模式，并用(yòng)“Evidence-based medicine”描述新(xīn)模式特點。

1991年，“Evidence-based medicine”在文(wén)獻中被正式發表并沿用(yòng)至今。1992年，麥克馬斯特大學(xué)幾位學(xué)者聯合美國(guó)的一些醫(yī)生成立循證醫(yī)學(xué)工作(zuò)組，并在《美國(guó)醫(yī)學(xué)會雜志(zhì)》（JAMA：The Journal of the American Medical Association）上發表了标志(zhì)循證醫(yī)學(xué)正式誕生的宣言文(wén)章。

1996年，有研究者将“循證醫(yī)學(xué)”定義為(wèi)“慎重、準确、明智地應用(yòng)所能(néng)獲得的最好研究證據來确定個體(tǐ)患者的治療措施”。2000年，該定義被更新(xīn)為(wèi)“慎重、準确、明智地應用(yòng)所能(néng)獲得的當前最佳研究證據，同時結合臨床醫(yī)師個人專業技(jì )能(néng)和長(cháng)期臨床經驗，考慮患者的價值觀和意願，制定具體(tǐ)治療方案”。2014年，“循證醫(yī)學(xué)”定義被完善為(wèi)“臨床實踐需結合臨床醫(yī)生個人經驗、患者意願和來自系統評價的證據”。

獲取最佳證據是實踐循證醫(yī)學(xué)的重要環節，證據分(fēn)級體(tǐ)系是決策者獲取最佳證據過程中必不可(kě)少的工具。以1986年提出的“證據五分(fēn)法”為(wèi)代表的證據分(fēn)級方法，主要關注研究設計，以随機對照試驗為(wèi)最高質(zhì)量證據。随後提出的證據分(fēn)級系統在研究設計的基礎上，考慮精(jīng)确性和一緻性，以系統評價/Met a分(fēn)析作(zuò)為(wèi)最高級别證據，主要代表為(wèi)英國(guó)牛津大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心于2001年推出的OCEBM标準。2001年，美國(guó)紐約州立大學(xué)下州醫(yī)學(xué)中心提出“證據金字塔”，将動物(wù)研究和體(tǐ)外研究納入證據分(fēn)級系統，拓展了證據範疇。該分(fēn)級體(tǐ)系中，系統評價/Meta分(fēn)析同樣被認為(wèi)是最高級别證據。

系統評價運用(yòng)系統、透明的方法全面收集和篩選針對同一問題的所有原始研究，嚴格評價所納入研究的真實性，是從海量文(wén)獻中篩選信息的有效途徑，高質(zhì)量的系統評價是醫(yī)療衛生保健決策的有力證據。Meta分(fēn)析是對數據進行整合的一種統計學(xué)方法。Meta分(fēn)析可(kě)能(néng)但不一定是系統評價的一部分(fēn)，僅當所納入研究具有足夠同質(zhì)性時，才使用(yòng)Meta分(fēn)析來合并不同研究的數據，以實現研究結果的定量綜合。應用(yòng)Meta分(fēn)析，可(kě)以增加樣本量，減少因随機誤差引起的結果差異，提升效應量估計精(jīng)度，提高統計分(fēn)析效率。運用(yòng)了Meta分(fēn)析的系統評價為(wèi)定量系統評價，沒有運用(yòng)Meta分(fēn)析的系統評價為(wèi)定性系統評價。

系統評價具有傳統綜述所不具備的優勢。傳統綜述可(kě)以幫助研究者在短時間内了解某一專題的研究概況和發展方向，但缺乏客觀方法，對所搜集的資料也不要求全面。系統評價則強調全面收集資料，采用(yòng)科(kē)學(xué)、嚴格的方法篩選和評價文(wén)獻，得出解答(dá)當前問題的最佳結論。

循證醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科(kē)學(xué)自我反思的結果。通過反思經由科(kē)學(xué)實驗獲得的若幹臨床證據的有效性，循證醫(yī)學(xué)緻力于為(wèi)患者提供更有效的臨床證據。循證思維範式在臨床醫(yī)學(xué)領域獲得成功後，藥學(xué)、影像學(xué)、基礎醫(yī)學(xué)等其他(tā)醫(yī)學(xué)領域也開始借鑒循證醫(yī)學(xué)思維範式，相應學(xué)科(kē)蓬勃發展；将循證研究方法應用(yòng)于生物(wù)材料領域，有望推動生物(wù)材料研發創新(xīn)和成果轉化。

循證方法在生物(wù)材料領域得到應用(yòng)

系統評價是循證研究的重要方法。系統評價通過全面總結針對具體(tǐ)研究問題的研究數據而産生證據，而證據質(zhì)量分(fēn)級決定生物(wù)材料研究或轉化方向。

不同于系統評價僅對納入原始研究的偏倚風險進行評估，證據質(zhì)量分(fēn)級是對系統評價報告結局指标可(kě)信程度的評價。現有證據分(fēn)級體(tǐ)系多(duō)通過評價所納入研究的偏倚風險或局限性、證據一緻性、證據适用(yòng)性對證據質(zhì)量進行分(fēn)級。以目前廣泛應用(yòng)的GRADE為(wèi)例，該體(tǐ)系主要從五個降低證據質(zhì)量因素（偏倚風險、不一緻性、間接性、不精(jīng)确性、發表偏倚）和三個提高證據質(zhì)量因素（大效應量、存在劑量-效應關系、負偏倚）出發，将證據質(zhì)量分(fēn)為(wèi)高、中、低、極低四級。

系統評價GRADE證據質(zhì)量分(fēn)級結果在指導生物(wù)材料研究和轉化實踐中，當系統評價結果為(wèi)陽性時（幹預措施有效），證據質(zhì)量越高，則對研究結果進行轉化越有信心，即當證據質(zhì)量為(wèi)“高”或者“中”時，則建議進行下一階段研究或者臨床轉化；當證據質(zhì)量為(wèi)“低”或者“極低”時，則建議開展高質(zhì)量研究以進一步确證結果。當系統評價結果為(wèi)陰性時（幹預措施無效），證據質(zhì)量越高，則越确信不應該對研究結果進行轉化，即當證據質(zhì)量為(wèi)“高”或者“中”時，則建議不應該基于現有研究結果開展下一階段研究或者進行臨床轉化；當證據質(zhì)量為(wèi)“低”或者“極低”時，則建議開展高質(zhì)量研究以進一步确證結果（見圖）。證據質(zhì)量分(fēn)級是解讀系統評價結果的關鍵，經過質(zhì)量分(fēn)級的系統評價證據才是指導生物(wù)材料研發和轉化的基石。

系統評價的制作(zuò)過程具體(tǐ)包括九個步驟：形成具體(tǐ)的與生物(wù)材料相關的研究問題、确定研究納入和排除标準、實施系統全面的文(wén)獻檢索、篩選符合納入标準的文(wén)獻、選擇合适的工具評價納入文(wén)獻的偏倚風險、提取相關信息、定量或定性綜合數據、報告和解釋結果、定期更新(xīn)系統評價。其中，最重要的步驟是提出具體(tǐ)的與生物(wù)材料相關的研究問題。一個有價值的研究問題必然從已有知識中産生，閱讀文(wén)獻并找出研究空白是提出有價值研究問題的有效途徑。在構建具體(tǐ)的研究問題時，推介采用(yòng)“PICO”概念模型。P（Population/Problem）指研究對象或特定疾病，I（Intervention/Exposure）指幹預措施或暴露因素，C（Comparison/Control）指對照措施，O（Outcome）指結局指标。

經過在醫(yī)學(xué)臨床研究領域的廣泛應用(yòng)，目前，以系統評價為(wèi)核心的循證研究工具和方法已經形成了完整的方法學(xué)體(tǐ)系。生物(wù)材料研究與醫(yī)學(xué)研究不同，如何在生物(wù)材料領域科(kē)學(xué)地實施系統評價，是仍需進一步探索的問題。例如，基于體(tǐ)外研究的系統評價，現在尚缺乏國(guó)際公認的偏倚風險評價工具；基于動物(wù)試驗和/或體(tǐ)外實驗的系統評價，尚缺乏國(guó)際公認的報告規範等。

生物(wù)材料醫(yī)療産品研發和轉化是一個多(duō)階段的複雜研究過程，涉及多(duō)種研究手段，包括體(tǐ)外研究、動物(wù)試驗以及臨床評價等。循證醫(yī)學(xué)在臨床流行病學(xué)方法學(xué)體(tǐ)系發展完善的基礎上産生，因此，建立完善的生物(wù)材料研究方法學(xué)體(tǐ)系是實踐循證方法的基礎。完善的生物(wù)材料研究方法學(xué)體(tǐ)系應包括嚴謹科(kē)學(xué)的試驗/實驗設計方法與實施标準、規範化報告研究過程和結果的報告指南，以及其他(tā)降低/避免研究結果偏倚的方法（如研究方案的預先注冊制度等）。在完善的方法學(xué)體(tǐ)系指導下開展生物(wù)材料研究，是确保研究結果真實可(kě)靠的前提，是促進生物(wù)材料研發和臨床轉化的基礎，也是提高研究透明度和可(kě)重複性的重要手段，需要研究者進一步探索。

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循證生物(wù)材料研究相關案例

●體(tǐ)外材料性能(néng)研究系統評價

2019年，《牙科(kē)材料》（Dental Materials）刊發的一篇文(wén)章體(tǐ)現出生物(wù)材料非臨床性能(néng)研究開展循證研究的意義。

文(wén)章指出，工業間接複合塊（ICs）是一種新(xīn)型牙科(kē)材料，與傳統陶瓷和複合材料相比具有許多(duō)優點。然而，ICs與複合水泥之間的黏結強度較差，導緻力學(xué)性能(néng)不足，影響了修複體(tǐ)壽命。實驗室測試表明，各種表面處理(lǐ)方法對于提高ICs與複合水泥的結合強度很(hěn)重要。但對于哪種表面處理(lǐ)是最有效的方法，業内沒有達成共識。為(wèi)此，研究者對已有相關體(tǐ)外研究文(wén)獻進行了綜述和分(fēn)析，通過循證方法确定提高兩種不同工業間接複合塊 PICN和ICDFs結合強度的最佳表面調節方法。該研究可(kě)為(wèi)後續口腔生物(wù)材料的設計和開發提供思路，為(wèi)實驗室和臨床研究提供依據。

文(wén)章顯示，系統評價結果表明，化學(xué)腐蝕、通用(yòng)底漆、氧化鋁空氣磨損、矽烷偶聯劑是優化老化條件下PICN材料與ICDFs結合強度的最佳表面處理(lǐ)方法。同時，作(zuò)者指出，支持上述結果的實驗數據有限，應謹慎解釋臨床應用(yòng)效果，需要進一步通過實驗室和臨床研究确定表面處理(lǐ)方法對材料結合強度的長(cháng)期影響。

●臨床前動物(wù)試驗研究

2021年，《生物(wù)活性材料》（Bioactive Material s）刊發的一篇文(wén)章體(tǐ)現出在臨床前動物(wù)試驗階段開展循證生物(wù)材料研究的意義。

文(wén)章指出，鎂及其合金為(wèi)代表的生物(wù)可(kě)降解金屬具有良好的綜合力學(xué)性能(néng)、生物(wù)降解性和成骨作(zuò)用(yòng)，具有開發為(wèi)骨修複生物(wù)材料的應用(yòng)前景。對生物(wù)可(kě)降解金屬材料的探索一直是骨科(kē)生物(wù)材料研究領域的熱點工作(zuò)。動物(wù)試驗對骨填充材料的有效性及安(ān)全性評估至關重要，目前已有一些動物(wù)試驗對可(kě)降解金屬植入物(wù)在動物(wù)模型中的生物(wù)相容性、體(tǐ)内降解、成骨及骨缺損修複等進行了不同程度研究，但仍存在一定局限性，如動物(wù)模型過度簡化、觀察時間短、評價指标單一、報道結果存在矛盾等。為(wèi)評價可(kě)降解金屬對骨缺損修複的安(ān)全有效性，評估其向臨床轉化的可(kě)行性、受益和風險，為(wèi)開展臨床試驗提供參考依據，作(zuò)者運用(yòng)系統研究方法，梳理(lǐ)了評價相關可(kě)降解金屬安(ān)全性有效性的動物(wù)試驗，對材料成分(fēn)、植入物(wù)形态設計、動物(wù)模型、解剖部位、骨缺損模型構建及随訪時間、骨缺損臨界尺寸及修複效果、植入物(wù)降解性能(néng)等指标進行了分(fēn)析。

文(wén)章指出，定性系統評價和定量Meta分(fēn)析結果均顯示，鑒于所納入研究在動物(wù)模型、解剖部位、臨界骨缺損等方面的差異性，生物(wù)可(kě)降解金屬與傳統不可(kě)降解金屬、可(kě)吸收高分(fēn)子材料、生物(wù)陶瓷、骨移植材料相比，在動物(wù)模型中顯示出不同的骨缺損修複和降解結果。總體(tǐ)而言，所納入研究在實驗設計方面存在局限性，證據質(zhì)量評估結果均為(wèi) “非常低”。文(wén)章作(zuò)者認為(wèi)，要實現可(kě)降解金屬修複骨缺損的臨床轉化，需要相應循證證據，建議規範并标準化相關動物(wù)試驗設計，進一步探究可(kě)降解金屬在動物(wù)模型中骨缺損修複的效果。