2022年，我國(guó)兒童用(yòng)藥審評審批交出一份亮眼的成績單，兒童用(yòng)藥臨床短缺、劑型缺少等問題進一步得到緩解。2022年1—12月，共有66個兒童用(yòng)藥品種通過技(jì )術審評，相較2021年的47個品種數量大幅提升；一大批臨床急需産品獲批上市，為(wèi)肺動脈高壓、白血病、克羅恩病、心力衰竭、癫痫等多(duō)個疾病領域的兒童患者提供了更多(duō)治療選擇和适宜劑型。

       這得益于近年來鼓勵兒童用(yòng)藥研發政策疊加效應的充分(fēn)釋放。“溝通交流、優先審評等一系列利好措施落到了實處，企業申報遇到問題時能(néng)得到快速回應，産品申報後能(néng)快速有序完成審評，切實形成了正向激勵措施的完整閉環。”國(guó)家藥監局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）副主任楊志(zhì)敏告訴記者，近年來，兒童用(yòng)藥注冊申報數量、批準數量呈現明顯上升趨勢，在批準數量方面，2019年為(wèi)19個，2020年為(wèi)26個，2021年為(wèi)47個，2022年有60餘個，研發申報熱潮高漲。

為(wèi)臨床用(yòng)藥跑出加速度

       “Lennox-Gastaut綜合征（LGS）是一種嚴重慢性癫痫性腦病，該病發病率極低、預後差且多(duō)發于兒童，臨床缺乏有效治療手段。為(wèi)滿足我國(guó)患兒臨床迫切需求，我中心加強溝通交流、科(kē)學(xué)指導、協同推進藥物(wù)研發和注冊。2022年9月，臨床急需藥品氯巴占片按優先審評審批程序獲批上市。”藥審中心化藥臨床二部副部長(cháng)謝(xiè)松梅介紹。

       2022年10月以來，一批批氯巴占片走下生産線(xiàn)，陸續進入全國(guó)20多(duō)個省份的醫(yī)院，極大緩解了患兒家長(cháng)的焦慮。

       回想藥品研發過程，氯巴占片的上市許可(kě)持有人、宜昌人福藥業有限責任公司副總裁、總工程師李莉娥也告訴記者，該産品受益于兒童用(yòng)藥審評的利好政策而加速上市。

       氯巴占在臨床上用(yòng)于抗癫痫治療，在我國(guó)也屬于第二類精(jīng)神藥品，國(guó)内長(cháng)期無該活性成分(fēn)藥品上市銷售。2017年，氯巴占被納入《第二批鼓勵研發申報兒童藥品清單》，2018年，人福藥業獲批定點研制該産品。在注冊申報過程中，按我國(guó)兒童用(yòng)藥審評等相關規定，該産品獲許豁免驗證性臨床試驗，并于2022年5月被藥審中心納入優先審評程序。

       氯巴占片納入優先審評程序後的法定審評時限是130個工作(zuò)日，但因臨床需求迫切，藥監部門在快速審評通道上跑出加速度。“國(guó)家藥監局主動了解企業的研發進展和困難；藥審中心将多(duō)個溝通交流會合并舉行，并在日常工作(zuò)中通過郵件或電(diàn)話高效為(wèi)企業答(dá)疑解惑；湖(hú)北省藥監局幫助我們快速推進标準核驗及GMP檢查等工作(zuò)。”李莉娥說。

       氯巴占片是2022年我國(guó)兒童用(yòng)藥審評審批全速向前的一個縮影。2022年獲批上市的兒童用(yòng)藥中包含21個優先審評審批品種和11個鼓勵研發申報兒童藥品清單品種。用(yòng)于改善新(xīn)生兒氧合功能(néng)的吸入用(yòng)一氧化氮，用(yòng)于複發或難治性CD19陽性的前體(tǐ)B細胞急性淋巴細胞白血病的注射用(yòng)貝林妥歐單抗，用(yòng)于兒童克羅恩病、銀屑病等的阿達木(mù)單抗注射液……一批産品加速上市或拓展兒童适應症，其中不乏填補國(guó)内治療藥物(wù)空白的産品。

       梳理(lǐ)2022年申報的藥品，可(kě)以發現糖漿、口服溶液、噴霧劑等兒童适宜劑型産品大為(wèi)豐富，這也令藥審中心的審評人員十分(fēn)欣喜。“研發适宜兒童使用(yòng)的藥品，提升藥品計量的準确性，保障安(ān)全性，同時，讓兒童舒适服藥，是目前全球範圍内兒童用(yòng)藥研發的共同趨勢。”楊志(zhì)敏介紹，針對兒童用(yòng)藥需求特點開發劑型和給藥途徑合理(lǐ)、口感和規格适宜并且藥效穩定的産品，其實有較高的技(jì )術難度。從2022年的審評工作(zuò)以及溝通交流的情況來看，我國(guó)企業在劑型改良方面的表現更為(wèi)積極、思路也更為(wèi)開闊。

激勵措施釋放驅動力

       當前，在中國(guó)的制藥企業正将更多(duō)目光投向兒童用(yòng)藥。

       中國(guó)外商投資企業協會藥品研制和開發行業委員會（RDPAC）兒童用(yòng)藥項目組負責人鄧萬和觀察到，跨國(guó)藥企在中國(guó)的兒童用(yòng)藥研發及注冊呈現上揚狀态，企業會更主動地對已上市産品拓展适應症，并在新(xīn)産品研發過程中将中國(guó)兒童和青少年人群納入全球同步研發。

       “近年來，楊森公司兒童用(yòng)藥的開發呈現多(duō)領域、多(duō)路徑的特點，目前已有免疫、抗感染、神經科(kē)學(xué)、肺動脈高壓、腫瘤等治療領域20多(duō)個産品及規格的兒童适應症在中國(guó)獲批。2022年初，楊森（中國(guó)）研發中心将兒童用(yòng)藥開發列為(wèi)核心業務(wù)目标之一，進一步落實兒童适應症開發策略。”楊森（中國(guó)）研發中心産品開發負責人狄佳甯說。

       本土企業的研發策略也更為(wèi)積極。正大天晴藥業集團股份有限公司相關負責人介紹，企業在開發抗腫瘤等創新(xīn)藥時，會在獲得成人數據後積極進行兒童适應症的擴展研究，此外，也在血友病、白血病等疾病領域搶占兒童用(yòng)藥的國(guó)内首仿或适宜劑型。

       業界的積極行動，是對我國(guó)破解兒童用(yòng)藥問題堅定态度的響應。兒童用(yòng)藥問題是備受關注的民(mín)生問題，藥品審評審批制度改革過程中，藥監部門給予了兒童用(yòng)藥優先審評審批等政策優惠。作(zuò)為(wèi)技(jì )術審評機構，藥審中心打出了成立兒童用(yòng)藥專項小(xiǎo)組、提升審評效率、完善審評标準體(tǐ)系、開通網站“兒童用(yòng)藥專欄”等“組合拳”。中心負責人多(duō)次帶隊前往國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和科(kē)研企業進行調研座談，以臨床需求為(wèi)導向研究和解決兒童用(yòng)藥研發、使用(yòng)和審評中的技(jì )術問題，以提升我國(guó)兒童用(yòng)藥研發和科(kē)學(xué)監管水平。

       這些激勵措施或潤物(wù)細無聲，或快速見成效。其中，審評标準體(tǐ)系的完善直觀而可(kě)感。兒童人群的特殊性決定了其所用(yòng)藥品在劑型設計、規格選擇、安(ān)全性評估等方面不宜簡單套用(yòng)成人藥品開發的技(jì )術要求，為(wèi)此，藥審中心強化标準體(tǐ)系建設，截至2022年底共發布了13項兒童用(yòng)藥指導原則，并通過宣講會詳細解讀相關技(jì )術要求。

       “這些指導原則讓企業增強了研發的方向感和注冊申報工作(zuò)的時間預見性、質(zhì)量預見性。”上述正大天晴相關負責人介紹，企業在某産品的研發過程中需要确定兒童給藥方案，但将成人劑量折算為(wèi)兒童劑量的話不盡合理(lǐ)，如果在兒童受試者中重新(xīn)進行劑量爬坡又效率太低，後來，企業參考了《兒科(kē)用(yòng)藥臨床藥理(lǐ)學(xué)研究技(jì )術指導原則》 提出的模型模拟方法，更高效地進行了研發決策。

       這些指導原則也成為(wèi)團結多(duō)方力量破解研發瓶頸問題的有力抓手。2022年發布的《兒童用(yòng)藥口感設計與評價的技(jì )術指導原則（試行）》在全球範圍内都具有開創性意義，引起了多(duō)方關注。藥審中心化藥臨床一部副部長(cháng)耿瑩告訴記者，該指導原則發布後，藥審中心與中國(guó)食品藥品檢定研究院、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心和部分(fēn)學(xué)術團體(tǐ)共同開展相關方法學(xué)研究，以期進一步形成實操層面的指導。

引導好研發申報“熱乎勁”

       2022年3月30日，藥審中心與RDPAC聯合舉辦了境外已上市藥品擴展中國(guó)兒童應用(yòng)專題座談會，共同探讨縮小(xiǎo)境内外兒科(kē)用(yòng)藥可(kě)及性差距的長(cháng)效機制。

       進口藥品是我國(guó)兒科(kē)臨床用(yòng)藥的重要組成部分(fēn)，然而，目前境外藥品的進口速度以及已進口藥品擴展我國(guó)兒童應用(yòng)許可(kě)的速度仍顯緩慢。企業存在什麽顧慮？還需哪些激勵？這次座談會上，與會代表暢所欲言、熱烈讨論。會後，藥審中心對企業的建議深入研究，将當下可(kě)行的試點實施，開始批量接受企業兒童用(yòng)藥産品溝通交流需求。包括楊森公司在内的多(duō)家企業迅速響應，梳理(lǐ)了境外已上市及在研的兒童用(yòng)藥品種，提交了多(duō)個品種的溝通交流需求。

       “對于境内外數據充分(fēn)的品種，我們已成功完成一批申報。”狄佳甯分(fēn)享了溝通交流之後的最新(xīn)工作(zuò)進展。在他(tā)看來，這種“打包溝通”的方式讓企業得到了來自藥審中心更加系統、高效的指導，有利于企業充分(fēn)利用(yòng)全球研發管線(xiàn)中的産品和數據共性，準确掌握監管要求，科(kē)學(xué)梳理(lǐ)研究數據和申報材料，并高質(zhì)量地推動兒童用(yòng)藥的加速開發。

       2022年，藥審中心在挖掘真實世界數據潛力方面也取得了新(xīn)進展。為(wèi)了充分(fēn)利用(yòng)兒童醫(yī)療機構數據資源助解兒童用(yòng)藥研發難題，藥審中心聯合海南省真實世界數據研究院和國(guó)内權威醫(yī)療機構推進真實世界研究實踐，探索将國(guó)内經驗性用(yòng)藥方案轉化為(wèi)藥品說明書信息，已有一款跨國(guó)藥企的産品通過此方式完成研究并申報新(xīn)增适應症。

       這是一次走在全球前列的大膽創新(xīn)——在全球範圍内，真實世界數據應用(yòng)尚屬于新(xīn)課題，這類經驗性用(yòng)藥雖普遍存在，但少有系統的數據梳理(lǐ)和針對性的适應症注冊。“我們走在一條探索之路上。兒科(kē)臨床上長(cháng)期存在的經驗性用(yòng)藥問題在一定程度上反映着未被滿足的臨床用(yòng)藥需求，不應被忽視，我們正在研究和嘗試，與各方一起尋求積極可(kě)行的解決策略。”耿瑩說道。

       推動解決說明書兒童用(yòng)藥信息增補或修訂滞後的問題正在建立标準化工作(zuò)程序，兒童用(yòng)藥技(jì )術審評臨床外聘專家遴選結果對外公示征求意見，《中華人民(mín)共和國(guó)藥品管理(lǐ)法實施條例（修訂草(cǎo)案征求意見稿）》中新(xīn)增了“兒童用(yòng)藥”專門條款……2022年，兒童用(yòng)藥研發激勵的利好信号仍持續釋放。

       與此同時，如何推動解決研發工作(zuò)所面臨挑戰的讨論也更為(wèi)頻繁、深入，企業方面表達了對于優化審評工作(zuò)的新(xīn)期待，也提出對藥品上市後的藥品定價、醫(yī)保支付、知識産權保護等政策配套的迫切需求。“良好的兒童用(yòng)藥研發體(tǐ)系需要一個完善的生态圈來支持。”狄佳甯說。鄧萬和認為(wèi)，鼓勵兒童用(yòng)藥的政策需要更落地，應該加強跨部門聯動。

       “激勵研發需要全鏈條多(duō)點發力，新(xīn)藥加速獲批後，其他(tā)方面的配套政策也要跟上，讓企業的熱乎勁持續。”楊志(zhì)敏表示，藥審中心将持續優化審評工作(zuò)，也願與相關部門積極溝通、提出政策優化建議，助力兒童用(yòng)藥研發申報繼續小(xiǎo)步快跑、更多(duō)開花(huā)結果。