檢查員說 | 淺談藥物(wù)警戒檢查後企業整改常見問題及解決辦法

發布日期：2024-05-16 閱讀次數：406 作(zuò)者：邢麗秋 來源：中國(guó)醫(yī)藥報

摘要：自2021年12月1日《藥物(wù)警戒質(zhì)量管理(lǐ)規範》（以下簡稱GVP）實施後，截至2023年底，筆(bǐ)者所在的北京市藥品不良反應監測中心針對藥品上市許可(kě)持有人開展了107家次GVP符合性檢查。檢查員在督促企業整改過程中，常常發現企業不能(néng)一次性完成整改，一些問題不能(néng)及時糾正，大大降低了檢查整改工作(zuò)效率。現對藥物(wù)警戒檢查後企業整改後出現的常見問題進行梳理(lǐ)并提出相關建議。

自2021年12月1日《藥物(wù)警戒質(zhì)量管理(lǐ)規範》（以下簡稱GVP）實施後，截至2023年底，筆(bǐ)者所在的北京市藥品不良反應監測中心針對藥品上市許可(kě)持有人開展了107家次GVP符合性檢查。檢查員在督促企業整改過程中，常常發現企業不能(néng)一次性完成整改，一些問題不能(néng)及時糾正，大大降低了檢查整改工作(zuò)效率。現對藥物(wù)警戒檢查後企業整改後出現的常見問題進行梳理(lǐ)并提出相關建議。

整改常見問題

持有人對缺陷項産生原因分(fēn)析不正确、不深入，或有意回避真正的原因，導緻整改措施不能(néng)真正解決問題

案例一 檢查員在對某持有人的檢查中發現，其藥品不良反應直接報告系統（以下簡稱直報系統）中産品信息一直未進行更新(xīn)。此缺陷違反了GVP第十條“注冊的用(yòng)戶信息和産品信息發生變更的，持有人應當自變更之日起30日内完成更新(xīn)”。

企業的原因分(fēn)析為(wèi)：企業直報系統管理(lǐ)與維護的标準操作(zuò)規程中未規定需開展此項工作(zuò)。糾正措施為(wèi)：修訂該文(wén)件，增加産品信息更新(xīn)相關要求；核查全部産品最新(xīn)信息，應該更新(xīn)的盡快完成更新(xīn)。預防措施為(wèi)：對相關崗位的人員進行新(xīn)修訂文(wén)件的培訓。

點評：該企業自GVP實施起至檢查時都沒有開展此缺陷涉及的信息更新(xīn)工作(zuò)，與常見的對文(wén)件理(lǐ)解有偏差、執行中存在錯誤的缺陷性質(zhì)不同，本應是一項很(hěn)容易被發現的問題。企業的原因分(fēn)析還應圍繞文(wén)件的起草(cǎo)、審核、審批環節是否存在疏漏，藥物(wù)警戒工作(zuò)人員對相關法規學(xué)習理(lǐ)解是否透徹，發現問題反饋渠道及文(wén)件修訂渠道是否暢通，内審把關是否嚴肅等進行思考。

深入分(fēn)析後，檢查員發現，企業可(kě)能(néng)還需要采取以下糾正和預防措施：組織文(wén)件的起草(cǎo)、審核、審批人員，及相關崗位工作(zuò)人員重新(xīn)進行法規學(xué)習、文(wén)件管理(lǐ)規程學(xué)習；如果内審時未對此項工作(zuò)進行審核，說明内審範圍不全面，需修訂企業内審方案；如果審核了卻未發現，說明内審人員能(néng)力水平不能(néng)滿足工作(zuò)需求，需重新(xīn)遴選内審員或者進行再培訓。

案例二 某持有人文(wén)件規定“藥品安(ān)全委員會至少每年開會一次。會議将主要面對面舉行，在無法舉行面對面會議時，電(diàn)話/視頻會議也可(kě)以備選”。檢查時發現該企業在2020—2022年，藥品安(ān)全委員會會議均為(wèi)以郵件的方式發給委員會成員，向委員會成員介紹上一年度藥品安(ān)全報告情況等。檢查員認為(wèi)該企業藥品安(ān)全委員會的組織方式與文(wén)件規定不符。

企業的原因分(fēn)析為(wèi)：2020—2022年受疫情影響，部分(fēn)人員居家辦公，故采取了上述郵件方式開會。糾正措施為(wèi)：線(xiàn)上召開2023年第一季度藥品安(ān)全委員會。

點評：該原因分(fēn)析不能(néng)解釋線(xiàn)下會議條件不允許的情況下為(wèi)何連續3年僅均進行郵件溝通而不選擇電(diàn)話/視頻會議進行溝通。在要求持有人重新(xīn)進行整改後，原因分(fēn)析增加了“藥品安(ān)全經理(lǐ)認為(wèi)委員會成員為(wèi)各部門負責人，日程不容易協調，在準備會議時，未查閱相關文(wén)件”，各委員也未提出異議。補充整改措施包括：全體(tǐ)藥品安(ān)全委員會成員重新(xīn)學(xué)習相關制度文(wén)件；預防措施為(wèi)質(zhì)量部門組織對藥物(wù)警戒工作(zuò)審計時，将重點檢查缺陷項的整改落實情況。

整改不徹底

案例 檢查員在對某持有人的檢查中發現，該企業委托另一機構開展一項藥品上市後、雙盲安(ān)全性研究，但雙方簽訂的協議沒有規定在研究結束揭盲後或特殊情況下緊急揭盲後，受托方應将産生的不良反應/事件個例報告及時移交持有人。該研究起始于GVP發布前，當時尚未明确要求企業指定藥物(wù)警戒負責人、審核或批準研究方案，委托協議簽署得不夠完善。雖然檢查員将該缺陷落在了《藥物(wù)警戒檢查要點》的第43項“委托協議或書面約定是否符合相關要求”，為(wèi)一般缺陷，但實際上，該協議的不完善可(kě)能(néng)導緻信息收集途徑不全面，沒有及時收集、報告安(ān)全性數據。

企業的整改措施為(wèi)：發函給受托方提出數據移交要求。整改的結果是：獲得了受托方的确認并移交了數據。

點評：整改報告的審核人員認為(wèi)，企業收到安(ān)全性數據不應該是整改的截止點。對于收到的數據，企業應進行整理(lǐ)；不屬于個例報告範圍的，應進入企業安(ān)全數據庫，在定期安(ān)全性更新(xīn)報告撰寫等工作(zuò)中進行分(fēn)析；屬于個例報告範圍的，應及時在直報系統中遞交，并在整改報告中提交已完成上述工作(zuò)的證明性材料。

整改後産生新(xīn)問題

案例 某持有人制定了《藥品安(ān)全性信号檢測管理(lǐ)規程》，每年進行定量安(ān)全性信号檢測。檢查員結合企業産品類型、監測數據量等認為(wèi)該信号檢測頻率過低。

企業的整改措施為(wèi)：修訂該文(wén)件，規定“銷量大的藥品每季度進行定量安(ān)全性信号檢測”。

點評：這一整改措施又引發了規程文(wén)件是否清晰、可(kě)操作(zuò)的問題。“銷量大”的标準是什麽、怎麽判定，企業應根據銷量或估算使用(yòng)人數等制定一個明确的标準，或者至少制定一個經藥物(wù)警戒負責人或藥品安(ān)全委員會審核通過的銷量大的産品清單，而不應該由信号檢測工作(zuò)人員自行判定。

提交的證明性材料不充分(fēn)

案例 檢查員在對某持有人的檢查中，提出的缺陷項為(wèi)“企業每半年進行一次聚集性信号的檢測，檢測周期過長(cháng)”。

企業遞交的整改報告中，描述了企業已經開始使用(yòng)信息化系統進行自動化的聚集性信号檢測，将檢測頻率設置為(wèi)每24小(xiǎo)時進行一次，并描述了設置的預警規則。

點評：整改報告的審核人員認為(wèi)，企業應将使用(yòng)信息化系統的截屏以及已執行的聚集性信号檢測結果記錄作(zuò)為(wèi)證明性材料一并遞交。遞交整改報告時，現場檢查早已結束，審核人員遠(yuǎn)程審核整改報告來評估企業是否解決了檢查發現的問題，僅有描述性内容較難讓人信服，附上截屏、照片、合同等資料更能(néng)證明整改的真實性。

提高整改措施及整改報告質(zhì)量的建議

提高對藥物(wù)警戒檢查的重視

GVP實施後，一些企業仍然抱着應付檢查的态度，覺得現場檢查結束，沒有達到“不符合”的程度，這次檢查就算“對付”過去了。

事實上，《中華人民(mín)共和國(guó)藥品管理(lǐ)法》明确了建立藥物(wù)警戒制度，GVP實施後，監管部門對藥物(wù)警戒工作(zuò)的重視程度也明顯提升。例如，北京市藥監局建立了專門的藥物(wù)警戒檢查員隊伍，每年對一定比例的企業開展符合性檢查。

檢查機構嚴格審核整改報告，必要時提出補充整改要求，督促企業徹底解決檢查缺陷項問題，提升藥物(wù)警戒能(néng)力。

并且，按照《藥品檢查管理(lǐ)辦法（試行）》，現場檢查結論如果為(wèi)“待整改後評定”，監管部門會基于整改情況确定該次檢查的結論；如果整改情況不佳，可(kě)能(néng)會将最終結論評定為(wèi)“不符合”，并采取對應的措施。企業管理(lǐ)者應充分(fēn)重視藥物(wù)警戒的檢查整改，端正态度，深入分(fēn)析原因，指派相應的部門制定針對性的預防和糾正措施，避免問題再次發生。

讓質(zhì)量管理(lǐ)人員更多(duō)地參與到整改工作(zuò)中

對于多(duō)數企業來說，建立藥物(wù)警戒質(zhì)量管理(lǐ)體(tǐ)系是一項較新(xīn)的工作(zuò)，藥物(wù)警戒從業人員質(zhì)量意識還不高，質(zhì)量管理(lǐ)中深入挖掘問題産生的根本原因的思維方式尚不成熟。

建議企業安(ān)排質(zhì)量管理(lǐ)人員多(duō)參與藥物(wù)警戒工作(zuò)，對其進行藥物(wù)警戒專業知識培訓，多(duō)參與到質(zhì)量控制指标的制定與測算、内審等工作(zuò)中。在整改前，協助進行調查核實，運用(yòng)思維導圖等方法，協助找準問題根源，制定對應的整改措施。

提高整改的系統性

持有人整改時不能(néng)“頭痛醫(yī)頭、腳痛醫(yī)腳”，對一個工作(zuò)環節進行整改後，應分(fēn)析其對前後工作(zuò)流程及相關工作(zuò)是否存在影響。

持有人在質(zhì)量體(tǐ)系文(wén)件中畫出工作(zuò)的流程圖，也有助于發現各種聯系，以系統性思維理(lǐ)順各關聯工作(zuò)。

此外，持有人在修改體(tǐ)系文(wén)件後，最好按照新(xīn)的文(wén)件内容試運行一次，不要以新(xīn)文(wén)件的生效日期為(wèi)借口，避免到生效時發現問題而以重新(xīn)修訂或以一種“變通”的方式來執行。