目前，我國(guó)口服複雜制劑的研發水平已經基本跟上國(guó)際步伐，在改良型創新(xīn)産品的申報上，我國(guó)的審評要求更加嚴格。随着輔料和制劑工藝的快速發展，部分(fēn)口服複雜制劑的生産比一些難溶藥物(wù)的普通口服制劑更易實現量産。

  口服固體(tǐ)緩釋制劑

  當前，口服固體(tǐ)制劑的創新(xīn)主要圍繞提高難溶性藥物(wù)的口服吸收率展開，如不斷引入納米晶等新(xīn)技(jì )術來豐富口服藥的吸收方式。傳統的口服制劑口腔速崩片制備技(jì )術、口服緩控釋技(jì )術、口服複方制劑和遮味技(jì )術已經難以稱得上“高端”。以緩釋技(jì )術為(wèi)例，國(guó)内企業提供的解決方案多(duō)種多(duō)樣，但在當前的市場環境下具有差異化的技(jì )術很(hěn)難突出。如二甲雙胍緩釋片，青島百洋醫(yī)藥、重慶康刻爾制藥在生産中采用(yòng)了滲透泵技(jì )術，但較高的研發和生産成本使其很(hěn)難在集采中勝出，轉而尋求院外市場。據國(guó)家藥監局和國(guó)家藥監局藥品審評中心（CDE）有關數據，截至2022年4月初，我國(guó)已批準上市緩釋制劑産品908個（按批準文(wén)号），處于審評階段的受理(lǐ)号約有4400個。

  根據樣本醫(yī)院數據，目前國(guó)内醫(yī)藥市場中緩釋制劑重點品種主要包括琥珀酸美托洛爾緩釋片、鹽酸羟考酮緩釋片、非洛地平緩釋片、鹽酸文(wén)拉法辛緩釋膠囊、鹽酸哌甲酯緩釋片、帕利哌酮緩釋片、格列齊特緩釋片、單硝酸異山梨酯緩釋片、洛芬待因緩釋片、長(cháng)春胺緩釋膠囊、頭孢克洛緩釋片(Ⅱ)、甲磺酸多(duō)沙唑嗪緩釋片、美沙拉秦緩釋顆粒等20個品種。根據樣本醫(yī)院數據測算得到的上述重點品種2021年全國(guó)市場規模總和（以下簡稱推總規模）約為(wèi)180億元，2012—2021年的年複合增長(cháng)率（CAGR）為(wèi)5.9%。其中，2021年較2020年增幅趨緩，僅為(wèi)1.1%，預計2025年前後市場規模将達200億元。在20個重點品種中，琥珀酸美托洛爾緩釋片2021年推總規模最大，為(wèi)30.14億元；2012—2021年CAGR最高的為(wèi)甲磺酸多(duō)沙唑嗪緩釋片，為(wèi)115.58%，同時該品種2021年市場規模較2020年增長(cháng)2.6倍以上；2021年推總規模排在前5名的産品中，鹽酸羟考酮緩釋片、鹽酸文(wén)拉法辛緩釋膠囊這兩個品種較2020年略有下降。

  樣本醫(yī)院數據顯示，近幾年受藥品集采影響，格列齊特緩釋片、鹽酸坦索羅辛緩釋膠囊等品種年銷售額出現大幅下滑（詳見圖1）；而鹽酸文(wén)拉法辛緩釋膠囊、鹽酸哌甲酯緩釋片等品種年銷售額出現明顯增長(cháng)（詳見圖2）。

  口服控釋制劑

  我國(guó)對控釋制劑的審批較為(wèi)嚴格。筆(bǐ)者根據國(guó)家藥監局網站數據統計發現，目前在我國(guó)獲批上市的控釋制劑品種僅有5個，分(fēn)别為(wèi)廣州一品紅、合肥立方、青島百洋、海南先聲、上海現代、南京易亨、北京紅林、拜耳等企業生産的硝苯地平控釋片，意大利Savio Industrial S.r.L.公司生産的卡左雙多(duō)巴緩釋片（早期批準時為(wèi)控釋片），北京中惠、常州四藥生産的硫酸沙丁胺醇控釋片，南京易亨、常州四藥、輝瑞、淄博萬傑、北京紅林等企業生産的格列吡嗪控釋片，廣東百澳生産的鹽酸地爾硫控釋膠囊（180mg、150mg、120mg、90mg）。

  從市場競争格局來看，硝苯地平控釋片市場長(cháng)期由拜耳的産品主導，現有國(guó)産品種所占市場份額不足5%，但近年來新(xīn)進入藥企正逐漸撬開市場縫隙，未來随着集采步伐的加快，該産品的主流醫(yī)院市場格局有望改變。鹽酸地爾硫控釋膠囊主要由廣東百澳占據國(guó)内醫(yī)藥市場，但由于該品市場表現一般，後續跟進的企業并不多(duō)。對于格列吡嗪控釋片，目前國(guó)産品種所占市場份額接近四成，對輝瑞産品的替代步伐正在加快。

  據筆(bǐ)者統計，2015年1月至2022年4月，共有9個控釋制劑産品在我國(guó)進行不同類型的申請，相關申請（包括仿制申請、進口申請、新(xīn)藥注冊申請、補充申請等）共70個。其中，60個申請與硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片有關；越洋醫(yī)藥有3個上市申請，均圍繞2.2類控釋産品苯磺酸氨氯地平控釋片開展；拜耳的申請為(wèi)1類新(xīn)藥BAY1101042鈉控釋片的上市申請，這是一款新(xīn)型可(kě)溶性鳥甘氨酸環化酶（sGC）激動劑，是通路中關鍵的信号轉導酶，可(kě)參與抑制細胞增殖和血小(xiǎo)闆聚集、舒張血管等一系列生理(lǐ)或病理(lǐ)反應；萬邦德(dé)對石杉堿甲控釋片進行了2.2類新(xīn)藥上市申請；上海漢都對卡左雙多(duō)巴控釋片進行了2.2類新(xīn)藥上市申請；青島百洋對已上市産品鹽酸二甲雙胍控釋片進行了補充申請。

  硝苯地平控釋片、格列吡嗪控釋片是當前的競争熱點。從2012—2021年樣本醫(yī)院銷售情況來看，硝苯地平控釋片銷售額穩定上行，格列吡嗪控釋片銷售額整體(tǐ)趨穩但稍有下滑（詳見圖3）。

  口服速釋制劑

  采用(yòng)速釋技(jì )術的藥品有很(hěn)多(duō)，而口崩片是目前國(guó)内該領域的主要代表。2005年以來，我國(guó)陸續批準上市的口崩片産品有113個文(wén)号80餘個品規。其中，凍幹口崩片的速釋效果更明顯，部分(fēn)凍幹口崩片産品崩解更快、口感更好，但在與同名稱非凍幹口崩片的競争中難以脫穎而出。

  目前口崩片整體(tǐ)市場規模較小(xiǎo)，發展高峰時期高端醫(yī)院市場推總規模接近5億元，而目前僅有3億元左右。主要原因為(wèi)該類型産品總體(tǐ)接受程度不高。同時，市場受一兩個産品的銷售波動影響較大。非凍幹口崩片長(cháng)期占據絕大部分(fēn)的市場份額，近年來，凍幹口崩片逐漸被市場接受，但份額增長(cháng)依舊緩慢。

  精(jīng)神神經類藥物(wù)是最容易被市場接受的一類口崩藥物(wù)，其中米氮平、氯氮平、利培酮、唑吡坦等表現相對突出。尤其是米氮平口崩片，長(cháng)期以來在口崩片市場占據較大份額，遠(yuǎn)超其他(tā)産品（詳見圖4）。這些領先産品的仿制跟進企業不多(duō)，從數據上看，自2015年以後口崩産品共有50多(duō)個仿制申請被受理(lǐ)。其中，奧氮平有21個，西地那非和阿立哌唑各有8個，是目前口崩産品的仿制熱點。

  筆(bǐ)者認為(wèi)，口崩片尤其是凍幹口崩片生産成本較高，因此該類藥物(wù)帶來的益處在國(guó)内主要被精(jīng)神神經類疾病治療領域适度接受，在其他(tā)領域的應用(yòng)拓展依然任重道遠(yuǎn)。

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創新(xīn)複雜制劑“擴張”潛力顯現

  BCC Research的研究報告顯示，全球創新(xīn)複雜制劑市場規模将從2020年的2310億美元增長(cháng)到2025年的3100億美元，2020—2025年的年複合增長(cháng)率預計為(wèi)6.1%。按2020年全球醫(yī)藥市場規模1.2萬億美元計算（按出廠價統計），創新(xīn)複雜制劑的銷售收入占全球醫(yī)藥市場接近兩成的份額（占比19.25%）。對比2020年全球仿制藥市場規模的4116億美元，以及2020—2025年仿制藥市場規模的年複合增長(cháng)率9.6%，創新(xīn)複雜制劑均有所不及。

  不過，不同于仿制藥的激烈競争和迅速叠代，創新(xīn)複雜制劑品種往往具有較長(cháng)的生命力。代表性産品有：1989年在美國(guó)獲批上市的日本武田制藥注射用(yòng)醋酸亮丙瑞林微球長(cháng)效制劑，至今每年銷售額仍有十幾億美元，該産品已從每月使用(yòng)一次的長(cháng)效微球發展成為(wèi)每三個月或六個月使用(yòng)一次的超長(cháng)效制劑；由美國(guó)Al za公司（後被強生收購(gòu)）開發并于1995年獲美國(guó)食品藥品管理(lǐ)局（FDA）批準上市的Doxil，是全球第一個獲批上市的PEG化長(cháng)循環脂質(zhì)體(tǐ)（2003年由西安(ān)楊森引入中國(guó)市場），取得了長(cháng)期較好的市場回報；由拜耳開發的硝苯地平滲透泵控釋片也是長(cháng)盛不衰的經典産品。

  如今，創新(xīn)複雜制劑仍然是延續産品生命力、創造新(xīn)型市場的利器。根據FDA網站信息，2021年FDA共批準幾十個新(xīn)型制劑産品。其中，代表性産品之一Fyarro（西羅莫司白蛋白結合型納米顆粒），是西羅莫司的一種新(xīn)型制劑，被批準用(yòng)于治療局部晚期不可(kě)切除性或轉移性血管周圍上皮樣細胞瘤成人患者；另一個代表性産品Zynrelef緩釋液,是由局部麻醉劑布比卡因和低劑量非甾體(tǐ)類抗炎藥美洛昔康組成的複方固定劑量組合産品，被批準用(yòng)于提供某些術後長(cháng)達72小(xiǎo)時的疼痛緩解作(zuò)用(yòng)。随着對上市藥物(wù)在臨床中應用(yòng)的反饋和研究，開發新(xīn)型給藥系統以彌補藥物(wù)在臨床使用(yòng)中缺陷，是當前和未來改良型複雜制劑主要的研究方向，将給企業帶來巨大的市場增長(cháng)空間。