研究揭示膽固醇代謝(xiè)調控巨噬細胞抗腫瘤新(xīn)機制

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研究揭示膽固醇代謝(xiè)調控巨噬細胞抗腫瘤新(xīn)機制

發布日期：2024-05-07 閱讀次數：447 來源：分(fēn)子細胞科(kē)學(xué)卓越創新(xīn)中心

摘要：該研究發現了抑炎巨噬細胞活化的關鍵膽固醇代謝(xiè)酶CH25H和代謝(xiè)物(wù)25-HC，為(wèi)靶向巨噬細胞的腫瘤免疫治療提供了代謝(xiè)新(xīn)靶點，并為(wèi)膽固醇代謝(xiè)重編程調控天然免疫提出了新(xīn)見解。

中國(guó)科(kē)學(xué)院分(fēn)子細胞科(kē)學(xué)卓越創新(xīn)中心王紅豔研究組聯合上海大學(xué)、複旦大學(xué)和上海交通大學(xué)，在《免疫》（Immunity）上在線(xiàn)發表了題為(wèi)25-Hydroxycholesterol regulates lysosome AMP kinase activation and metabolic reprogramming to educate immunosuppressive macrophages的研究論文(wén)。該研究發現了抑炎巨噬細胞活化的關鍵膽固醇代謝(xiè)酶CH25H和代謝(xiè)物(wù)25-HC，為(wèi)靶向巨噬細胞的腫瘤免疫治療提供了代謝(xiè)新(xīn)靶點，并為(wèi)膽固醇代謝(xiè)重編程調控天然免疫提出了新(xīn)見解。

巨噬細胞響應病原微生物(wù)感染，能(néng)夠分(fēn)泌促炎細胞因子和幹擾素等清除病原，能(néng)夠響應腫瘤微環境或細胞因子IL-4/IL-13的刺激，表達抑炎細胞因子和精(jīng)氨酸酶（Arg1）以消耗微環境中的精(jīng)氨酸，阻斷T細胞增殖和殺傷腫瘤的功能(néng)。膽固醇代謝(xiè)物(wù)是細胞膜和細胞器膜的重要成分(fēn)，可(kě)以調控細胞增殖、遷移和炎症等功能(néng)，而膽固醇紊亂則與多(duō)種疾病相關。前期，研究發現7-脫氫膽固醇積累可(kě)以促進一型幹擾素産生，這與膽固醇抑制幹擾素的功能(néng)相反。膽固醇氧化生成25-羟基膽固醇（25-HC）；進而，25-HC氧化産生7a,25-羟膽固醇。25-HC和7a,25-羟膽固醇在自身免疫性疾病系統性紅斑狼瘡（SLE）病人外周血中升高。7a,25-羟膽固醇通過結合和激活巨噬細胞表面的G蛋白偶聯受體(tǐ)EBI2，抑制多(duō)種趨化因子和炎症因子的表達，減輕SLE發病。然而，膽固醇代謝(xiè)如何調控腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）的免疫抑制功能(néng)與分(fēn)子機制尚不清楚。

該團隊利用(yòng)3種免疫抑制型巨噬細胞，即細胞因子IL-4和IL-13刺激的M2型巨噬細胞、肝癌細胞系Hepa1-6條件性培養基孵育的巨噬細胞、實體(tǐ)腫瘤組織中分(fēn)選的TAMs，篩選膽固醇代謝(xiè)酶的表達水平，發現膽固醇25-羟化酶（CH25H）均被誘導高表達。既往研究已證實感染促進CH25H高表達，将膽固醇氧化為(wèi)25-HC，以阻斷病毒通過膜融合的方式入侵宿主細胞。該研究發現M2型巨噬細胞、TAMs以及腫瘤組織中氧化固醇25-HC的水平升高。scRNA-seq通過分(fēn)析已發表的數據發現，多(duō)種實體(tǐ)腫瘤組織中MARCO+TAMs或LYVE1+TAMs高表達CH25H，且與腫瘤病人預後負相關。

進一步，研究發現，腫瘤微環境中的乳酸可(kě)誘導Ch25h以及細胞因子IL-4/IL-13通過轉錄因子STAT6調控Ch25h轉錄。累積的25-HC在巨噬細胞溶酶體(tǐ)聚集，并與膽固醇競争結合溶酶體(tǐ)定位的信号蛋白GPR155，以抑制mTORC1活化。通過增強AMPKa活化，使得轉錄因子STAT6第564位絲氨酸磷酸化以增強STAT6的轉錄活性，促進巨噬細胞産生更多(duō)Arg1和抑炎因子。在巨噬細胞中，敲除Ch25h可(kě)逆轉TAM的免疫抑制功能(néng)，阻斷多(duō)種皮下腫瘤的發展，并伴有腫瘤組織中增強的T細胞浸潤和活化及高表達免疫檢查點PD-1。因此，anti-PD1單抗聯用(yòng)可(kě)以增強抗腫瘤效果。

綜上所述，靶向膽固醇氧化酶CH25H促進“冷腫瘤”向“熱腫瘤”轉變，并聯合免疫檢查點以提高腫瘤免疫的療效。該團隊提出了将氧化固醇和膽固醇定位在溶酶體(tǐ)以及二者相互制衡以調控巨噬細胞命運的概念，同時将膽固醇氧化酶CH25H和氧化固醇25-HC從感染領域拓展到腫瘤免疫治療領域。

研究工作(zuò)得到國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金、中國(guó)科(kē)學(xué)院、科(kē)學(xué)技(jì )術部和上海市科(kē)學(xué)技(jì )術委員會的資助，并獲得分(fēn)子細胞卓越中心動物(wù)平台、細胞平台和分(fēn)子平台的支持。

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